CN. Lê Thị Kim Tho – IVF Vạn Hạnh

GIỚI THIỆU
Trong những thập kỷ gần đây, tuổi trung bình của phụ nữ khi sinh con đầu lòng đã tăng lên đáng kể do các yếu tố kinh tế xã hội và sự tiến bộ của các phương pháp hỗ trợ sinh sản (ART). Tuổi tác được xem là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với khả năng sinh sản của phụ nữ, với sự suy giảm rõ rệt sau tuổi 35 và đặc biệt là sau 40 tuổi.
Nguyên nhân chính của sự suy giảm khả năng sinh sản do tuổi tác thường được cho là do sự lão hóa của buồng trứng, dẫn đến giảm dự trữ và chất lượng noãn, làm tăng tỷ lệ phôi bất thường về nhiễm sắc thể. Tuy nhiên, ngay cả khi các yếu tố liên quan đến noãn được khắc phục thông qua các kỹ thuật như xin noãn từ người cho trẻ tuổi hoặc sàng lọc di truyền tiền làm tổ, tỷ lệ thành công vẫn có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác. Trong đó, khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung - lớp niêm mạc lót bên trong tử cung có vai trò quyết định trong việc cho phép phôi làm tổ và phát triển - là một yếu tố ngày càng được quan tâm nhưng vẫn còn bị xem nhẹ.
Bài báo cáo này nhằm mục đích tổng hợp các phát hiện từ tài liệu khoa học về những thay đổi do tuổi tác gây ra đối với nội mạc tử cung ở các cấp độ nội tiết, tế bào, phân tử và ngoại di truyền, cũng như đánh giá các bằng chứng lâm sàng về tác động của chúng đến kết quả sinh sản.

2. PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN
Báo cáo này được biên soạn dựa trên một bài tổng quan tường thuật toàn diện đã được xuất bản. Nguồn tài liệu gốc đã tiến hành tìm kiếm và phân tích các bài báo trên cơ sở dữ liệu PubMed (Medline) cho đến tháng 02 năm 2023. Các tiêu chí sàng lọc bao gồm:
Tiêu chí lựa chọn: Các nghiên cứu lâm sàng (hồi cứu, tiến cứu, đoàn hệ), các nghiên cứu trên mô hình động vật và tế bào người, tập trung vào tác động của tuổi tác trong độ tuổi sinh sản đến khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung.
Tiêu chí loại trừ: Các bài báo không phải bằng tiếng Anh, các nghiên cứu có chủ đề chính là ung thư, lạc nội mạc tử cung, các rối loạn khác hoặc thời kỳ sau mãn kinh.

3. KẾT QUẢ: CÁC THAY ĐỔI CỦA NỘI MẠC TỬ CUNG DO LÃO HÓA
3.1. Thay đổi nội tiết tố và hình thái
Rối loạn nội tiết: Tuổi tác làm thay đổi trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng, dẫn đến sự dao động nồng độ estradiol (E2) trong pha nang noãn và suy giảm nồng độ E2 và progesterone (P4) trong pha hoàng thể.
Giảm thụ thể hormone: Các nghiên cứu đã chứng minh sự suy giảm theo tuổi của các thụ thể estrogen (ER) và progesterone (PR) trong mô nội mạc tử cung. Một nghiên cứu cho thấy sự giảm đáng kể số lượng thụ thể ER và PR trong nhân tế bào ở các nhóm phụ nữ từ 20-29 tuổi đến trên 50 tuổi. Sự suy giảm này có thể làm giảm đáp ứng của nội mạc tử cung với các tín hiệu nội tiết, ảnh hưởng đến sự tăng sinh và biệt hóa.
3.2. Thay đổi Tế bào và Mô học
Lão hóa tế bào (Cellular Senescence): Lão hóa là một quá trình sinh học phức tạp dẫn đến sự suy giảm chức năng của mô theo thời gian. Ở cấp độ tế bào, nó liên quan chặt chẽ đến hiện tượng lão hóa tế bào - tình trạng các tế bào ngừng phân chia vĩnh viễn. Ở phụ nữ lớn tuổi, các tế bào lão hóa tích tụ trong nội mạc tử cung do hệ miễn dịch không còn khả năng dọn dẹp hiệu quả. Các tế bào này tiết ra một loạt các yếu tố gây viêm được gọi là kiểu hình tiết liên quan đến lão hóa (SASP), tạo ra một môi trường tiền viêm mạn tính.
Suy giảm quá trình màng rụng hóa (Impaired Decidualization): Màng rụng hóa là quá trình biệt hóa của các tế bào đệm nội mạc tử cung để chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi, quá trình này cần một giai đoạn viêm có kiểm soát. Một mức độ lão hóa tế bào sinh lý là cần thiết để khởi tạo quá trình này. Tuy nhiên, ở nội mạc tử cung lão hóa, sự tích tụ không kiểm soát của các tế bào lão hóa và SASP gây ra tình trạng viêm mạn tính, làm rối loạn sự cân bằng viêm-kháng viêm và dẫn đến quá trình màng rụng hóa bị lỗi, cản trở khả năng tiếp nhận của phôi.
Viêm lão hóa (Inflammaging) và xơ hóa (Fibrosis): Tình trạng viêm mạn tính kéo dài do tuổi tác (inflammaging) là một trong những nguyên nhân gây ra sự lắng đọng collagen và xơ hóa mô trong nội mạc tử cung. Sự xơ hóa làm giảm tính đàn hồi và khả năng tái cấu trúc của mô, ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng làm tổ.
3.3. Thay đổi phân tử
Các nghiên cứu phiên mã trên mô hình động vật và người đã chỉ ra sự thay đổi biểu hiện của nhiều gen quan trọng ở nội mạc tử cung lão hóa. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh sự tăng biểu hiện đáng kể của gen dấu ấn lão hóa CDKN2A (p16INK4A) trong tế bào biểu mô nội mạc tử cung của phụ nữ trên 45 tuổi so với phụ nữ dưới 30 tuổi.
Biểu hiện của các gen cần thiết cho quá trình màng rụng hóa, như IGFBP1 và PRL, cũng bị suy giảm ở tế bào đệm của phụ nữ lớn tuổi.
Ngoài ra, các gen liên quan đến chức năng và sự hình thành lông chuyển (cilia) của tế bào biểu mô cũng bị rối loạn, cho thấy sự thay đổi về mặt cấu trúc và chức năng của lớp bề mặt nội mạc tử cung.
3.4. Thay đổi ngoại di truyền
"Đồng hồ ngoại di truyền" là một công cụ dựa trên mô hình methyl hóa DNA để ước tính tuổi sinh học của một mô. Đối với nội mạc tử cung, các mô hình đồng hồ ban đầu như Horvath's clock có độ chính xác không cao. Tuy nhiên, khi được điều chỉnh theo pha của chu kỳ kinh nguyệt, độ chính xác tăng lên đáng kể, cho thấy rằng mô hình methyl hóa của nội mạc tử cung rất năng động và thay đổi theo chu kỳ, và cũng chịu ảnh hưởng của tuổi tác.

4. BÀN LUẬN
Mặc dù có nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu cơ bản cho thấy sự suy giảm chức năng nội mạc tử cung do tuổi tác, các dữ liệu lâm sàng lại không nhất quán. Mô hình xin noãn, nơi noãn từ người cho trẻ tuổi được chuyển cho người nhận ở các độ tuổi khác nhau, là mô hình lý tưởng để tách biệt yếu tố tử cung khỏi yếu tố noãn. Tuy nhiên, kết quả từ các nghiên cứu này lại mâu thuẫn. Một số báo cáo không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ mang thai ở những người nhận ở các độ tuổi khác nhau. Ngược lại, nhiều nghiên cứu khác, bao gồm các phân tích dữ liệu lớn trên toàn quốc, lại cho thấy sự suy giảm đáng kể về tỷ lệ làm tổ và sinh sống ở những người nhận trên 45 tuổi. Sự mâu thuẫn này có thể do sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu, tiêu chí lựa chọn bệnh nhân, và các yếu tố gây nhiễu khác.
Về phương diện điều trị, các liệu pháp nhắm vào quá trình lão hóa, chẳng hạn như thuốc senolytics (tiêu diệt tế bào lão hóa), đang được nghiên cứu. Tuy nhiên, việc áp dụng chúng cho nội mạc tử cung là một thách thức lớn. Vì quá trình màng rụng hóa sinh lý đòi hỏi một mức độ lão hóa tế bào tạm thời, việc loại bỏ các tế bào này có thể gây hại và làm suy giảm khả năng tiếp nhận của phôi thay vì cải thiện nó. Do đó, việc xác định thời điểm và cách thức can thiệp là cực kỳ quan trọng và cần được nghiên cứu kỹ lưỡng.
Nhìn chung, lĩnh vực nghiên cứu về sự lão hóa nội mạc tử cung vẫn còn bị "xem nhẹ" và "chưa được khám phá đầy đủ" so với sự lão hóa buồng trứng. Điều này tạo ra một khoảng trống kiến thức lớn, hạn chế khả năng tư vấn và điều trị cho những phụ nữ lớn tuổi mong muốn có con.

5. KẾT LUẬN
Các bằng chứng khoa học hiện có ủng hộ mạnh mẽ giả thuyết rằng tuổi tác của phụ nữ gây ra những tác động tiêu cực đến sinh học và chức năng của nội mạc tử cung. Những thay đổi này diễn ra ở cấp độ nội tiết tố, tế bào, phân tử và ngoại di truyền, có khả năng làm suy giảm khả năng tiếp nhận của phôi và góp phần gây ra vô sinh cũng như thất bại trong các chu kỳ IVF.
Tuy nhiên, do sự mâu thuẫn trong các dữ liệu lâm sàng và sự thiếu hụt các nghiên cứu tiến cứu quy mô lớn, việc xác định một ngưỡng tuổi cụ thể mà tại đó chức năng nội mạc tử cung bắt đầu suy giảm vẫn còn là một thách thức.

Nguồn: Pathare, A. D. S., et al. (2023). Endometrial receptivity in women of advanced age: an underrated factor in infertility. Human Reproduction Update, 29(6), 773-793.